刘邦病重时,有人诬陷樊哙“与吕姓结党,只要有一天皇上过世,就要兴兵诛杀赵王如意及其从属”。刘邦大怒,采纳陈平建议,召来绛侯周勃在床前接受诏令:“陈平立刻乘驿车,载着周勃,让周勃代樊哙为将军;陈平一到军中,就砍下樊哙的头!”陈平知道,樊哙是刘邦的老朋友了,关键是吕后妹妹吕媭的丈夫,刘邦因为一时愤怒想杀他,只怕将来要后悔。陈平准备把樊哙囚禁起来交与皇上。返回时听说刘邦去世,他恐怕吕媭进谗言、吕后听信谗言发怒,便急驾驿站车马先行。赶到宫廷,哭得非常哀痛,趁机在刘邦灵堂内向吕后禀奏处理樊哙一事的经过。吕太后哀怜陈平,任命他做郎中令。后来调任陈平为右丞相。
吕媭常因从前陈平为刘邦出谋划策捉拿樊哙,多次进谗言说:“陈平当丞相不理政务,每天饮美酒,玩弄妇女。”陈平听到后,更加饮酒作乐。吕太后闻知此事,知道陈平没有野心,暗自高兴。她当着吕媭的面对陈平说:“俗语说‘小孩和妇女的话不可信’,就看你对我怎么样了。不要怕吕媭说你的坏话。”吕太后立吕氏宗族的人为王,陈平假装顺从这件事。等到吕太后去世,陈平跟太尉周勃合谋,终于诛灭了吕氏宗族,拥立孝文皇帝即位,此事陈平是主要策划者。公元前178年,丞相陈平去世,谥号为献侯。